Wie mRNA-Impfstoff- und Therapieplattformen das Anlagendesign beeinflussen
C. Jomary, PhD
Seit der Einführung der mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 wurden bedeutende Fortschritte in der Herstellung erzielt, um die Anwendungen von mRNA-Impfstoffen und -Therapeutika zu erweitern. Verbesserungen in der mRNA-Synthese und -Reinigung, der Modifikation und Optimierung von mRNA-Sequenzen sowie der Verfeinerung von Lipid-Nanopartikel (LNP)-Trägersystemen haben die Entwicklung von mRNA für eine breite Palette von Therapien, von Krebsimpfstoffen bis hin zu Gentherapien und Behandlungen von Infektionskrankheiten, beschleunigt. Die verschiedenen entwickelten Herstellungsprozessplattformen erfordern spezifische Anforderungen, die bei der Gestaltung von Mehrproduktanlagen berücksichtigt werden müssen. Die Planung anpassungsfähiger Anlagen für schnelle Produktwechsel erleichtert und senkt die Kosten für den Ausbau der Produktionskapazitäten entsprechend der Nachfrage nach diesen Produkten.
mRNA-Herstellungsplattformen
Der gesamte Herstellungsprozess vom DNA-Template bis zum finalen mRNA-Produkt umfasst drei Hauptphasen. Der erste Schritt besteht darin, die Ziel-mRNA-Vorlage zu entwerfen und herzustellen. Der zweite Schritt ist die Synthese der mRNA mittels einer enzymatischen Reaktion namens in vitro-Transkription. Schließlich wird die mRNA in Lipiden verkapselt, bevor sie filtriert, sterilisiert und abgefüllt wird. Obwohl diese Herstellungsschritte relativ einfach erscheinen, stellen sie dennoch viele technische und kostenbezogene Herausforderungen dar. Die verschiedenen entwickelten Prozessplattformen, die Anwendung der mRNA-Produkte – sei es für Impfstoffe oder Therapeutika – und der Produktionsmaßstab (präklinisch versus kommerziell) wirken sich offensichtlich auf das Anlagendesign aus.
mRNA-LNP-Formulierungsplattformen
Der Herstellungsmaßstab und das Ziel der mRNA-Produkte, Impfstoffe im Vergleich zu Therapeutika, sowie die klinische Phase und kommerzielle Anwendung beeinflussen die Auswahl der Verkapselungsgeräte. Zudem erfordert die Herstellung verschiedener mRNA-Produkte eine Mehrproduktanlage mit flexiblem Design. Die Wahl der mikrofluidischen Geräte zur mRNA-LNP-Verkapselung – Edelstahl gegenüber Einweg-Lösungen – wirkt sich ebenfalls auf die Anlagenfläche aus.
Regulatorische Überlegungen
Eine weitere Herausforderung für die Herstellung von mRNA-Produkten und das Anlagendesign liegt in den aktuellen regulatorischen Unsicherheiten. Obwohl der derzeitige regulatorische Rahmen mRNA-Therapeutika nicht explizit erwähnt oder anwendet, haben die US-amerikanische FDA und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Leitlinien für die Formulierung von mRNAs mit Lipid-Nanopartikeln veröffentlicht. Präventive und therapeutische mRNA-Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten werden derzeit nicht als Gentherapie-Arzneimittel betrachtet, sondern unterliegen den Impfstoffvorschriften für biologische Produkte. Allerdings gelten mRNAs, die aus einer rekombinanten Quelle – linearisiertes Plasmid – produziert werden und deren Wirkmechanismus direkt mit der genetischen Expression der mRNA-Sequenz verbunden ist, nach EMA als Gentherapieprodukt. Eine Harmonisierung zwischen den Regulierungsbehörden und eine weitere Klärung der regulatorischen Kriterien sind erforderlich, um potenzielle regulatorische Risiken zu mindern.
Diese Präsentation führt das Publikum durch die Gestaltung von mRNA-Prozessen, die Auswahl von Herstellungsausrüstungen und deren Auswirkungen auf das Design von Mehrproduktanlagen. Wir werden Einweg-Lösungen zur Schließung offener Handhabungen und zur Reduzierung von Kreuzkontaminationen sowie Ansätze für Reinraumdesigns untersuchen, um eine kosteneffiziente Herstellung zu ermöglichen.
How mRNA vaccine & therapeutic platforms influence facility design
C. Jomary, PhD
Since the emergence of COVID-19 mRNA vaccines, significant manufacturing advances have been made for expanding mRNA vaccines and therapeutics applications. Improvement of mRNA synthesis and purification, mRNA sequence modification and optimization, and the refinement of lipid nanoparticle (LNPs) delivery systems have accelerated mRNA development for wide-ranging therapies, from cancer vaccines to gene therapy and infectious disease treatments. The various manufacturing process platforms developed have specific requirement needed to be taken into consideration when designing multi-products facilities. Designing adaptable facilities for rapid turn-over change to manufacture different products creates an easier and more cost-effective way to expand manufacturing capabilities as the products demand grows.
mRNA manufacturing platforms
The full manufacturing process from DNA template to mRNA final product encompasses three main stages. The first step is to design and produce the mRNA template target. The second step is to synthetize the mRNA using an enzymatic reaction called in vitro transcription. Finally, the mRNA is encapsulated in lipids prior to filtration / sterilization and filling. While these manufacturing steps seem relatively straightforward, they still present many technical and cost control challenges. The different process platforms developed, the mRNA products application - either vaccines or therapeutics, and the scale of production pre-clinical versus commercial manufacturing, will obviously impact the facility design.
mRNA-LNP formulation platforms
The mRNA manufacture scale and target, vaccines versus therapeutics, and the product clinical phase and commercial application influence the mRNA encapsulation equipment selection. In addition, the manufacturing of various mRNA products requires a multiproduct manufacturing facility with a flexible design. The mRNA LNP encapsulation microfluidic equipment selected, stainless steel versus single use, will also impact the facility footprint.
Regulatory consideration
One other challenge for mRNA product manufacturing and facility design resides in current regulatory ambiguities. Although the present regulatory framework does not strictly apply or mention mRNA therapeutics, the US Food and Drug Administration and the European Medicines Agency have produced guidelines on the formulation of mRNAs with lipid nanoparticles. Preventive and therapeutic mRNA vaccines against infectious diseases are currently not considered gene therapy medicinal products but follow vaccine regulations as biological products. However, mRNAs produced from a recombinant source - linearized plasmid that have a mechanism of action related directly to the product genetic expression of the mRNA sequence is considered by EMA as a gene therapy product. Harmonization between regulatory agencies and further clarification of regulatory criteria is required to mitigate potential regulatory risks.
This presentation will walk the audience through mRNA process design, manufacturing equipment selection and their impact on mRNA multiproduct facility design. We will explore single use solutions for closing off open manipulations and reduce cross contamination, and cleanroom design approach to enable cost-effective manufacturing.
