Seit der Einführung der mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 wurden bedeutende Fortschritte in der Herstellung erzielt, um die Anwendungen von mRNA-Impfstoffen und -Therapeutika zu erweitern. Verbesserungen in der mRNA-Synthese und -Reinigung, der Modifikation und Optimierung von mRNA-Sequenzen sowie der Verfeinerung von Lipid-Nanopartikel (LNP)-Trägersystemen haben die Entwicklung von mRNA für eine breite Palette von Therapien, von Krebsimpfstoffen bis hin zu Gentherapien und Behandlungen von Infektionskrankheiten, beschleunigt. Die verschiedenen entwickelten Herstellungsprozessplattformen erfordern spezifische Anforderungen, die bei der Gestaltung von Mehrproduktanlagen berücksichtigt werden müssen. Die Planung anpassungsfähiger Anlagen für schnelle Produktwechsel erleichtert und senkt die Kosten für den Ausbau der Produktionskapazitäten entsprechend der Nachfrage nach diesen Produkten.
mRNA-Herstellungsplattformen
Der gesamte Herstellungsprozess vom DNA-Template bis zum finalen mRNA-Produkt umfasst drei Hauptphasen. Der erste Schritt besteht darin, die Ziel-mRNA-Vorlage zu entwerfen und herzustellen. Der zweite Schritt ist die Synthese der mRNA mittels einer enzymatischen Reaktion namens in vitro-Transkription. Schließlich wird die mRNA in Lipiden verkapselt, bevor sie filtriert, sterilisiert und abgefüllt wird. Obwohl diese Herstellungsschritte relativ einfach erscheinen, stellen sie dennoch viele technische und kostenbezogene Herausforderungen dar. Die verschiedenen entwickelten Prozessplattformen, die Anwendung der mRNA-Produkte – sei es für Impfstoffe oder Therapeutika – und der Produktionsmaßstab (präklinisch versus kommerziell) wirken sich offensichtlich auf das Anlagendesign aus.
mRNA-LNP-Formulierungsplattformen
Der Herstellungsmaßstab und das Ziel der mRNA-Produkte, Impfstoffe im Vergleich zu Therapeutika, sowie die klinische Phase und kommerzielle Anwendung beeinflussen die Auswahl der Verkapselungsgeräte. Zudem erfordert die Herstellung verschiedener mRNA-Produkte eine Mehrproduktanlage mit flexiblem Design. Die Wahl der mikrofluidischen Geräte zur mRNA-LNP-Verkapselung – Edelstahl gegenüber Einweg-Lösungen – wirkt sich ebenfalls auf die Anlagenfläche aus.
Regulatorische Überlegungen
Eine weitere Herausforderung für die Herstellung von mRNA-Produkten und das Anlagendesign liegt in den aktuellen regulatorischen Unsicherheiten. Obwohl der derzeitige regulatorische Rahmen mRNA-Therapeutika nicht explizit erwähnt oder anwendet, haben die US-amerikanische FDA und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Leitlinien für die Formulierung von mRNAs mit Lipid-Nanopartikeln veröffentlicht. Präventive und therapeutische mRNA-Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten werden derzeit nicht als Gentherapie-Arzneimittel betrachtet, sondern unterliegen den Impfstoffvorschriften für biologische Produkte. Allerdings gelten mRNAs, die aus einer rekombinanten Quelle – linearisiertes Plasmid – produziert werden und deren Wirkmechanismus direkt mit der genetischen Expression der mRNA-Sequenz verbunden ist, nach EMA als Gentherapieprodukt. Eine Harmonisierung zwischen den Regulierungsbehörden und eine weitere Klärung der regulatorischen Kriterien sind erforderlich, um potenzielle regulatorische Risiken zu mindern.
Diese Präsentation führt das Publikum durch die Gestaltung von mRNA-Prozessen, die Auswahl von Herstellungsausrüstungen und deren Auswirkungen auf das Design von Mehrproduktanlagen. Wir werden Einweg-Lösungen zur Schließung offener Handhabungen und zur Reduzierung von Kreuzkontaminationen sowie Ansätze für Reinraumdesigns untersuchen, um eine kosteneffiziente Herstellung zu ermöglichen.
